克隆造血干细胞前癌症状的流行病学和遗传学研究——deCODE genetics和Amgen

冰岛 2023年11月6日 — deCODE genetics的一项全面研究发表在《自然遗传学》上,提供了克隆造血的流行病学和遗传学见解。使用冰岛和英国生物库的全基因组序列数据,结合独特的体细胞突变条形码策略,研究了人口规模上的克隆造血。

克隆造血是一种情况,它起因于单个克隆性造血干细胞系列扩张,成为成熟血细胞的主要来源。deCODE科学家使用176,000多人的全基因组序列数据检测到超过16,000例克隆造血。研究再次证实,克隆造血在老年人中很常见,80岁以上人群达50%。患有克隆造血的人后续被诊断出血液肿瘤的风险增加,死亡率也更高。之前声称克隆造血参与广泛的非血液学疾病,从癌症到心血管疾病。研究显示吸烟会以剂量依赖性方式加速克隆造血的发展,所有相关的非血液学疾病很可能与吸烟行为有关。研究发现造血干细胞中的突变可以驱动其克隆扩张。此外,研究人员发现25个遗传变异会增加个体患上克隆造血的风险。deCODE科学家开发了一种基于全基因组序列的克隆造血检测方法。该方法依赖于每个克隆都带有唯一的“条形码”突变,这些突变在克隆起源时发生于创始细胞。如果特定造血干细胞克隆足够扩张,那么这个突变“条形码”就可以通过测序检测出,表明该个体患有克隆造血。克隆造血具有许多潜在癌变细胞克隆的特征。实际上,患有克隆造血的人患血液肿瘤的风险增加,生存期也会缩短。出人意料的是,部分增加的死亡风险是由于血液肿瘤,但主要部分可以归因于吸烟相关疾病。克隆造血被发现不仅会增加被诊断出血液肿瘤的风险,也会增加慢性阻塞性肺疾病、肺癌、周围动脉疾病、肺气肿和酗酒的风险。然而,研究没有找到克隆造血与心血管疾病相关的证据。吸烟对克隆造血有剂量依赖性影响,可能会加速其随年龄增长的发展。这表明,克隆造血在一定程度上是吸烟标志,非血液学疾病相关性基本上是吸烟行为和高龄导致的结果。然后,研究调查了克隆造血的遗传基础,首先关注可能发生在造血干细胞中的突变,给予它们竞争优势以占领骨髓和造血。他们发现几种已知参与骨髓和淋巴瘤肿瘤的“驱动突变”。然而,大多数造血干细胞克隆没有明显的驱动突变,它们为何扩张仍是一个谜。转向遗传易感性变异,deCODE发现25个这样的位点。在某些情况下,这些变异被证实会影响基因表达、剪接或与克隆造血相关的血浆蛋白水平。这些变异也会影响血细胞计数、骨髓增生性肿瘤和白细胞端粒长度。总体来说,这项研究对克隆造血的遗传学和流行病学提供了重要见解。

deCODE位于冰岛雷克雅未克,是全球分析和理解人类基因组的领导者。利用其独特的专长和人口资源,deCODE发现了几十种常见疾病的遗传风险因素。理解疾病遗传学的目的是利用这些信息创造新的诊断、治疗和预防疾病的方法。deCODE是Amgen(纳斯达克股票代码:AMGN)的全资子公司。

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deCODE genetics科学家Simon N. Stacey是论文的第一作者和deCODE genetics的CEO Kári Stefánsson